LES: Lupus Eritematoso Sistémico

Día Mundial del Lupus #DML2017

La Fundación Americana del Lupus organizó la 1° celebración en 2004 llevando a cabo el 1° evento de sensibilización del DML durante el Congreso Internacional de Lupus en Nueva York. Y durante todos estos años ha apoyado activamente esta celebración mundial.

En este año 2017 la conmemoración del DML será liderada nuevamente por la Federación Mundial del Lupus (WLF), una coalición de organizaciones de lupus de todo el mundo, que fue presentada oficialmente al público el 10 de Mayo de 2016, conmemorando el Día Mundial del Lupus.

 

El diagnóstico: Autoanticuerpos en el Lupus Eritematoso Sistémico

En el Lupus Eritematoso Sistémico (LES) se han reportado anticuerpos contra un gran número de autoantígenos (nucleares, de membrana celular, proteínas plasmáticas y de la matriz extracelu­lar).

Sin embargo, la mayoría de los autoanticuerpos en el LES se unen a antígenos nucleares. Los autoanticuerpos en el LES tienen valor diagnóstico, de seguimiento y patogénico. Independientemente de la secuencia exacta por la que se forman los autoanti­cuerpos, son claramente los mediadores de la lesión tisular.

La presencia de anticuerpos anti-nucleares (ANA ó FAN) es el denominador común de muchas enfermedades autoinmunes sistémicas con relevancia clínica demostrada. La frecuencia de ANA es especialmente alta en Lupus Eritematoso Sistémico (LES), Síndrome de Sjögren, Esclerodermia, Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo y hepatopatías autoinmunes, entre otras. Su presencia en las distintas patologías tiene valor diagnóstico, pronóstico y de monitoreo, sin embargo, estos autoanticuerpos también están presentes en infecciones y en individuos sanos. Se debe considerar, además, que el grado de positividad indicado por el título tiene importancia diagnóstica, ya que el valor predictivo positivo aumenta a títulos elevados. El factor responsable del fenómeno de células LE resultó ser una familia de autoanticuerpos que reconocía diferentes constituyentes nucleares. En la actualidad esta en desuso este test ya que se reemplazo por los anticuerpos antinucleares. Comparado con la prueba de células LE, la IFI demostró ser mucho más sensible, aunque con una disminución en la especificidad diagnóstica. Al final de la década del 50 se desarrolló la técnica de inmunofluorescencia IFI empleando como sustratos cortes de tejidos (hígado y riñón) de roedores (rata o ratón) este sustrato esta ya en desuso por su baja sensibilidad. En general, los pacientes con LES presentaban títulos mucho más altos que los individuos normales o con otras enfermedades. La prueba de ANA positiva fue incorporada como uno de los criterios diagnósticos de LES por el Colegio Americano de Reumatología. Posteriormente fueron incorporadas líneas celulares como sustrato para la detección de ANA por IFI, que demostraron tener considerables ventajas la utilización como sustrato de las células HEp­2 proveniente de un carcinoma de laringe humano. Entre las ventajas más importantes que han llevado a convertir a esta línea celular en sustrato de referencia para la determinación de ANA. Las células HEp­2 son más sensibles porque presentan mayor concentración de antígenos, por ej: SSA/Ro. Al provenir de un cultivo celular asincrónico, permiten la detección de anticuerpos contra múltiples estructuras nucleares, citoplasmáticas y relacionadas con la división celular. Los núcleos presentan mayor tamaño por lo que los patrones de fluorescencia son más fácilmente visualizables. Con la utilización de HEp­2 la cantidad de patrones observados se ha incrementado con los años hasta llegar, aproximadamente, a 50, teniendo en cuenta no sólo el teñido nuclear sino también el citoplasmático y de diferentes organelas como ser mitocondrias, Golgi, nucléolo y distintas estructuras del aparato mitótico tales como huso mitótico, centriolos, etc. Esto requiere de profesionales muy entrenados en la interpretación de imágenes y con conocimientos de biología celular. Los patrones permiten la orientación en la especificidad antigénica del anticuerpo, para luego utilizar un método específico de identificación como ELISA, Western Blot, Inmunoensayo Lineal, Dot Blot.

La especificidad de los ANA frecuentemente encontrados en el LES incluye dsDNA doble cadena , DNA simple cadena (ssDNA), antígenos nucleares extractables (Sm RNP, Ro y La), histonas y cromatina.

En general, los títulos de los autoanticuerpos no se correlacionan con la actividad de la enfermedad, excepto los anticuerpos anti dsDNA, sugiriendo un rol patogénico para ellos. Los anticuerpos anti-dsDNA son altamente específicos para LES y están presentes en el 70% de los pacientes con LES y en menos del 0,5% de individuos sanos o pacientes con otras enfermedades autoinmunes. Existen dos teorías que atribuyen un mecanismo de daño a estos autoanticuerpos. Una de ellas, demostrada en modelos animales y humanos, plantea que estos autoanticuerpos se unen a dsDNA extracelular proveniente de nucleosomas liberados hacia la circulación desde células apoptóticas, formando complejos inmunes que se localizan en la membrana basal glomerular, causando daño (hipersensi­bilidad tipo III). Un segundo mecanismo patogénico propuesto para estos anticuerpos es su depósito directo por reactividad cruzada con distintas proteínas renales, principalmente con α actina, que es una proteína crucial en la función podocitaria La prueba de DNA positiva fue incorporada como uno de los criterios diagnósticos de LES por el Colegio Americano de Reumatología.

Los anticuerpos anti Ro y los anticuerpos anti La durante el embarazo confieren entre un 1% a 2% de riesgo para bloqueo cardiaco fetal. Los anticuerpos maternos anti­ Ro cruzan la placenta alrededor de las semanas 16 a 20 de gestación y se unen al antígeno Ro expuesto sobre los miocitos cardiacos del feto que se encuentran en remodelación y sufren apoptosis, produciéndose el daño del tejido de conducción cardiaco del feto. Los anticuerpos anti Ro también se asocian con lupus cutáneo y fotosensibilidad.

Los autoanticuerpos presentes en el LES también pueden mediar anemia hemolítica y trombocitopenia a través de mecanismo de hipersensibilidad tipo II.

Los anticuerpos anti Sm son altamente específicos para LES y se encuentran hasta en un 30% de los pacientes. La prueba de Sm positiva fue incorporada como uno de los criterios diagnósticos de LES por el Colegio Americano de Reumatología Anticuerpos antinucleosomas. Los nucleosomas son las unidades básicas de la cromatina y la forma de organización del DNA en las células eucariotas. Están formados por histonas y por doble hélice de DNA. Los nucleosomas son el principal agente inmunógeno y el principal blanco de los autoanticuerpos en el LES. Los anticuerpos anti­ dsDNA y los anticuerpos anti­histonas son subtipos de anticuerpos anti­nucleosoma contra antígenos específicos. Las alteraciones en el proceso de apoptosis y/o el reducido barrido de los restos apoptóticos por los fagocitos presentes en el LES, llevan a un aumento de la exposición de nucleosomas apoptóticos al sistema inmune con un quiebre de la tolerancia y autoinmunidad por activación de LT y LB autorreactivos que producen anticuerpos anti­nucleosomas, anti­histonas y anti­DNA.

Los anticuerpos IgG antinucleosomas son detectados tempranamente en el desarrollo de la enfermedad, y los anticuerpos antinucleosomas específicos para histonas y dsDNA se presentan en altas cantidades en el LES activo. La inmunogenicidad del nucleosoma está dada por la histona H1 y por la modificación de la cromatina y proteínas que ocurren fisiológicamente durante el proceso de apoptosis. Los nucleosomas son la fuente de antígenos en la patogenia del LES. El aumento de los nucleosomas circulantes en el plasma se correlaciona positivamente con la actividad de la enfermedad; los nucleosomas se depositan típicamente en el glomérulo y en la membrana basal epidérmica no lesionada de los pacientes con LES activo, existiendo así una correlación entre nefritis y la presencia de anticuerpos antinucleosomas. Algunas subclases de anticuerpos antinucleosomas son patogénicas.

Los anticuerpos anti-factores del complemento también son producidos en el LES, principalmente contra C1q, los que se encuentran entre el 30% a 40% de los pacientes. Su presencia se asocia con compromiso renal en el 60% a 100% de los casos. Otros anticuerpos presentes en el LES están dirigidos contra C1s, MBL, C4, C3bBb (C3Nef) y CR1.

Otros anticuerpos desarrollados en el LES con rol patogénico son los anticuerpos antifosfolípidos, los cuales tienen afinidad para fosfolípidos aniónicos que son expuestos en los cuerpos apoptóticos, pero que actúan contra diferentes proteínas plasmáticas, siendo de relevancia clínica su unión a β2glicoproteína I y sus manifestaciones tromboembólicas y complicaciones durante el embarazo (síndrome antifosfolípidos).

 

Fuente: Fares Taie Instituto de Análisis – ALUA

 

Las determinaciones de Anticuerpos Anti Nucleares (ANA/FAN), Anticuerpos RNP, Anticuerpos Ro, Anticuerpos LA, Anticuerpos SM, Complemento C3, Complemento C4, CH50 y Anticuerpos Anti DNA doble cadena se encuentran entre las prestaciones brindadas por Laboratorio LES.

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